přehled MASARYKŮV ONKOLOGICKÝ ÚSTAV, KLINIKA KOMPLEXNÍ ONKOLOGICKÉ PÉČE, BRNO, 2 - PDF

Description
přehled MOŽNOSTI PREDIKCIE REZISTENCIE K NEOADJUVATNEJ KONKOMITATNEJ CHEMORÁDIOTERAPII U PACIENTOV S KARCINÓMOM KONEČNÍKA POSSIBILITIES OF RESISTANCE PREDICTION TO NEOADJUVANT CONCOMITANT CHEMORADIOTHERAPY

Please download to get full document.

View again

of 8
All materials on our website are shared by users. If you have any questions about copyright issues, please report us to resolve them. We are always happy to assist you.
Information
Category:

Comics

Publish on:

Views: 65 | Pages: 8

Extension: PDF | Download: 0

Share
Transcript
přehled MOŽNOSTI PREDIKCIE REZISTENCIE K NEOADJUVATNEJ KONKOMITATNEJ CHEMORÁDIOTERAPII U PACIENTOV S KARCINÓMOM KONEČNÍKA POSSIBILITIES OF RESISTANCE PREDICTION TO NEOADJUVANT CONCOMITANT CHEMORADIOTHERAPY IN THE TRAETMENT ALGORITHM OF PATIETS WITH RECTAL CARCINOMA GARAJOVÁ I. 1,3, SVOBODA M. 1,3, SLABÝ O. 2,3, KOCÁKOVÁ I. 1,FABIAN P. 2, KOCÁK I. 1, VYZULA R. 1,3 1 MASARYKŮV ONKOLOGICKÝ ÚSTAV, KLINIKA KOMPLEXNÍ ONKOLOGICKÉ PÉČE, BRNO, 2 MASARYKŮV ONKOLOGICKÝ ÚSTAV, ODDĚLENÍ ONKOLOGICKÉ A EXPERIMENTÁLNÍ PATOLOGIE, BRNO, 3 MASARYKOVA UNIVERZITA, LÉKAŘSKÁ FAKULTA, BRNO. Súhrn Východisko: Neoadjuvatná konkomitantná chemorádioterapia je štandartnou liečbou lokálne pokročilých nádorov konečníka. Jej cieľom je zredukovať objem nádoru, a tým viesť k radikálnemu, a pokiaľ možno aj k sfinkter šetriacemu chirurgickému zákroku. Neoadjuvantná liečba je založená na súbežnej aplikácii fluoropyrimidínov (5-fluorouracil, kapecitabín) a rádioterapie (45-50,4 Gy). V porovnaní s adjuvantným prístupom má menšiu toxicitu a znižuje incidenciu lokálnych recidív. Aj napriek relatívne vysokej účinnosti neoadjuvantnej liečby existuje skupina pacientov, ktorým neprináša benefit a predstavuje pre nich riziko toxicity a oddialenia chirurgického výkonu. Na druhej strane, u približne 15% pacientov dochádza k patologickej kompletnej regresii tumoru po liečbe, čo je významným pozitívnym prognostickým ukazovateľom. Cieľ: Cieľom nášho prehľadového článku je sumarizovať význam neoadjuvatnej liečby u karcinómu konečníka a zamyslieť sa nad potencionálnymi klinicko-patologickými aj molekulárnými prediktormi odpovede k neoadjuvatnej liečbe. V tejto súvislosti sú najčastejšie študované sérové nádorové márkery, počty postihnutých uzlín, onkogény, tumor-supresorové gény, mikrosatelitová nestabilita (MSI), márkery apoptózy, proliferácie, angiogenézy, nádorovej invazivity a metastázovania, a ďalej enzýmy, ktoré súvisia s metabolizmom fluoropyrimidínov. Závery: Napriek výskumu v tejto oblasti sa zatiaľ nepodarilo nájsť vhodný prediktívny faktor rezistencie k neoadjuvatnej liečbe založenej na aplikácii rádioterapie a fluoropyrimidínov. Výskum naráža na prekážky, ktoré predstavuje hlavne heterogenita nádoru a doterajší vedecký prístup zameraný iba na štúdium jednotlivých molekulárnych faktorov. V súčastnosti sa otvára možnosť charakterizovať nádory na molekulárnej úrovni, a to metódami genomického profilovania. Predpokladáme, že práve tento prístup povedie v budúcnosti k identifikácii spoľahlivých molekulárnych prediktorov odpovedi k neoadjuvatnej liečbe. Kľúčové slová: neoadjuvantná terapia, karcinóm rekta, prognóza, biomarker, fluoropyrimidíny, rádioterapia. Summary Backgrouds: Neoadjuvant concomitant chemoradiotherapy has become a standard treatment of locally advanced rectal adenocarcinomas (LARA). It leads to shrinkage of the tumor mass and subsequently to an increase in complete resections (R0 resections), increasing a feasibility of sphincter-sparing intervention avoiding colostomy. It is based on concurrent application of fluoropyrimidines (5-fluorouracil, capecitabine) and radiotherapy (45 50,4 Gy). It shows less acute toxicity and improves local control rate in comparison to adjuvant treatment. Unfortunately, neoadjuvant chemoradiotherapy is not beneficial for all patients. The treatment response ranges from a complete pathological remission (pcr, ypt0ypn0) to a resistance. It is reported that cca 15 percent of patients with advanced rectal cancer show pcr which is indicative of improved long-term prognosis. Design: The following is a review of the significance of neoadjuvant concomitant chemoradiotherapy in the treatment algorithm of patients with LARA and summary of potentional clinical-pathological and molecular markers of response prediction to neoadjuvant therapy. The most important clinical studies concern serum tumor markers levels, clinical lymph node classification. The components of the carcinogenic pathways are explored, including oncogenes, tumor supressor genes, microsatellite instability (MSI) and potentional markers involved in apoptosis, angiogionesis, proliferation as well as metastasis and invasion, are reviewed. Finally, the role of specific enzymes associated with the metabolism of fluoropyrimidines are examined. Conclusions: No one marker has been consistently identified as clinically applicable. Studies designed to determine the potentional markers are hampered by various techniques as well as tumor heterogenity and recent scientific approach studying individual molecular markers. Gene expression profiling analysis of multiple genes from the same tumor is becoming reality. We suppose that this assessment will lead in future in finding combination of markers for predicting prognosis and response to therapy in rectal cancer. Key words: neoadjuvant therapy, rectal adenocarcinomas, prognosis, biomarker, fluoropyrimidines, radiotherapy. 330 KLINICKÁ ONKOLOGIE 21 6/2008 1. Úvod Kolorektálne karcinómy (CRC) patria v Českej republike medzi najpočetnejšie nádorové ochorenia. Posledné publikované data za rok 2005 udávajú ich ročnú incidenciu približne 78 prípadov a mortalitu 43 prípadov na obyvateľov (1). To radí Českú republiku na prvé miesto v Európe a jedno z popredných miest svetového rebríčka. Incidencia samotného karcinómu rekta bola v uvedenom období približne 22 prípadov a mortalita 12 prípadov na obyvateľov. Od roku 2002, v platnosti 6. vydania TNM klasifikácie (2), je výskyt jednotlivých klinických štádií približne rovnaký, a to 20%, pričom u zvyšných 20% pacientov zostáva klinické štádium neurčené (1), to znamená, že skupina lokálne pokročilých karcinómov rekta, klinické štádium II. (ct3-4,n0,m0) a III. (ct1-4,n+,m0) predstavuje približne 40% novo diagnostikovaných pacientov. Zatiaľ čo v prípade I. klinického štádia je indikovaná kuratívna chirurgická liečba, u lokálne pokročilých nádorov sa uplatňuje komplexný onkologický prístup, ktorý zohľadňuje štádium tumoru, jeho lokalizáciu a postihnutie regionálnych lymfatických uzlín. V našom prehľadovom článku sa zamýšľame nad výhodami a nevýhodami neoadjuvatnej konkomitatnej chemorádioterapie v liečbe lokálne pokročilých karcinómov koonečníka. Zameriame sa na faktory ovplyvňujúce prognózu pacientov, vrátane faktorov predikcie odpovede k uvedenej liečbe. 2. Prečo neoadjuvantná liečba? Chirurgické riešenie je základnou kuratívnou modalitou v liečbe lokálne pokročilého karcinómu rekta. Pokiaľ je to možné, uprednostňuje sa resekcia so zachovaním sfinkteru (nízka predná resekcia LAR). U nádorov distálnej tretiny rekta, kde nie je technicky sfinkter zachovávajúca operácia možná, sa realizuje abdominoperineálna resekcia (APR). Lokálna excízia je možná len u nádorov menších než 3cm v priemere, ktoré neprerastajú do svaloviny rekta a nezasahujú viac než jednu tretinu obvodu rekta (3). Už v roku 1969, Moertel et al. (4) dokázali, že kombinácia pooperačnej (adjuvatnej) rádioterapie s 5-fluorouracilom (5-FU) signifikantne zvyšuje prežívanie pacientov s lokálne pokročilými nádormi konečníka, znižuje vznik lokálnych recidív a vzdialených metastáz v porovnaní so samotnou rádioterapiou (5). V roku 1989 sa adjuvantná chemorádioterapia stáva štandartnou liečbou tohto typu ochorenia v Spojených Štátoch (6). V rovnakom čase sa v Európe využíva predovšetkým neoadjuvatná (predoperačná) rádioterapia, ktorá taktiež preukázala priaznivý vplyv na zníženie vzniku lokálnych recidív (7) a neskôr i na zlepšenie celkového prežívania pacientov (8). Používali sa dve rádioterapeutické schémata: 1.: švédske schéma (25 Gy v 5 frakciách v trvaní 1 týždňa, ihneď nasledované operačným riešením) alebo 2: konvenčné schéma (40-50 Gy aplikovaných v frakciách v trvaní 4-5 týždňov, operačné riešenie nasledovalo za 3-4 týždne). Od roku 1990 začal prebiehať klinický výskum kombinovanej neoadjuvatnej chemorádioterapie. V roku 1993, EORTC (The European Organisation for Reseach and Treatment of Cancer) navrhla 4-ramennú štúdiu (EORTC 22921), kde sa porovnávala účinnosť predoperačnej chemorádioterapie (5-FU, 45 Gy) versus samotnej rádioterapie (45 Gy) a význam adjuvantnej chemoterapie k parametru celkového prežívania (9). Množstvo lokoregionálnych recidív u pacientov liečených kombinovanou neoadjuvatnou terapiou bolo nižšie (9 % versus 17 %) (10). Rovnako dizajnovaná retrospektívna francúzska štúdia FFCD 9203 (predoperačná rádioterapia versus predoperačná chemorádioterapia s 5-FU, celková dávka rádioterapie v oboch ramenách bola 45 Gy) došla taktiež k záveru, že kombinovaná liečba vedie k nižšiemu počtu lokoregionálnych recidív (8 % versus 16.5 %) (11). Neoadjuvantná konkomitantná chemorádioterapia sa stala štandartnou liečbou lokálne pokročilých nádorov konečníka. Jedná sa o klinické štádium II. a III. Jej cieľom je zredukovať objem primárneho nádoru a intrapelvických metastáz a tým viesť k radikálnemu (R0) chirurgickému zákroku a prípadne i zvýšiť pravdepodobnosť sfinkter-šetriaceho výkonu bez nutnosti vytvorenia stómie, zvýšiť kvalitu života pacientov (12). Pri neoadjuvatnej rádioterapii je menšia pravdepodobnosť radiačného poškodenia tenkého čreva (13), ktoré nie je fixované v malej panve a väčšia pravdepodobnosť odpovedi oxygenovaných buniek na rádioterapiu. Tento typ liečby má nižší výskyt akútnej toxicity a menej lokoregionálnych recidív (14) v porovnaní s pacientmi, ktorí boli liečení primárne operačne s následnou adjuvatnou chemorádioterapiou alebo len samotným operačným výkonom (15). Neoadjuvatná liečba je najčastejšie založená na konkomitantnej aplikácii rádioterapie a chemoterapie na bázi fluoropyrimidínov. V súčastnosti sa používa jednak 5-fluorouracil (5-FU) v dávke 225mg/m 2, podávaný intravenózne alebo perorálne podávaný kapecitabín. Vo svete existujú režimy modifikované pridaním leukovorínu alebo bolusovou aplikáciou intravenóznych látok, ojedinele i s využitím iných cytostatík (napr. tegafur). Kapecitabín je prekurzor 5-FU, ktorý je metabolizovaný na aktívny 5-FU v hepare a v nádorových bunkách enzýmom thymidinfosforylázou (TP) a cytidindeaminázou. Keďže hladiny TP a cytidindeaminázy sú veľmi často v nádorovom tkanive zvýšené oproti priľahlému nenádorovému tkanie, dochádza k selektívnej aktivácii na cytotoxické metabolity práve v nádorovom tkanive. Kapecitabín tak napodobňuje protrahovanú infúziu 5-FU (16). K zvýšeniu hladiny TP dochádza i v priebehu rádioterapie. Kapecitabín je aplikovaný deň dvakrát denne v dávke 825mg/m 2, pričom prvá dávka je dve hodiny pred ožarovaním, druhá dávka za 12 hodín. Štandartnou frakcionáciou 5 x 1.8 Gy za týždeň je aplikovaná dávka 45 Gy na oblasť malej panvy, potom zmenšeným poľom na oblasť tumoru 5.4 Gy. Ďalšia štúdia poukazuje na dôležitosť spôsobu aplikácie fluoropyrimidínov, 5-FU podávaný formou kontinuálnej intravenóznej infúzie alebo perorálne podaný kapecitabín vykazujú menší výskyt akútnej toxicity a vyššiu efektivitu v porovnaní s bolusovým podaním 5-FU (17). Neoadjuvatná chemorádioterapia nie je úspešná u všetkých pacientov. Odpoveď varíruje od kompletnej patologickej remisie (pcr, ypt0ypn0) až po úplnú rezistenciu k liečbe. Kompletná patologická remisia sa všeobecne vyskytuje v 10-20% prípadov (18,19), v skupine primárne resekabilných tumorov bola ojedinele zaznamenaná pcr až KLINICKÁ ONKOLOGIE 21 6/ u 29% pacientů (3). Pacienti s pcr majú lepšiu dlhodobú prognózu (19,20). Bohužial, pacientov so žiadnou alebo minimálnou odpoveďou tumoru na neoadjuvatnú chemorádioterapiu dosiaľ nie je možné identifikovať pred začatím liečby. Na základe našich vlastných výsledkov sa jedná približne o 12 % pacientov. Skúšalo sa mnoho potencionálnych prediktorov liečebnej odpovede, žiaden z nich sa však v klinickej praxi dosial nepoužíva. Keďže rektum priamo nalieha na panvové orgány a štruktúry, chýba tu seróza, často je technicky náročné dosiahnuť dostatočných resekčných okrajov, z toho vyplýva vysoké riziko lokoregionálnej recidívy. Na rozdiel od hľadiska pcr, je prevedenie sfinkter šetriaceho výkonu ovplyvnené i skúsenosťami operačného týmu. 5-ročné prežitie pacientov po absolvovaní neoadjuvatnej chemorádioterapii je 68-91%, lokálne recidívy sa vyskytnú u 4-14% pacientov (13). U 20% pacientov nie je ale podstúpenie neoadjuvatnej liečby možné vzhľadom k tomu, že iniciálna operácia je výkon akútny, najčastejším dôvodom je obštrukcia, menej často krvácanie a perforácia (3). Nevýhodou je možnosť výskytu inkotinencie stolice, časté urgentné stolice, krvácanie konečníka (21). Bolo popísané zhoršenie funkcie čreva a sexuálna dysfunkcia (22,23). Tieto negatívne vedľajšie účinky neoadjuvatnej liečby zdôrazňujú potrebu nájdenia prediktívneho faktora, ktorý by umožnil predikovať rezistenciu k neoadjuvatnej liečbe, a tým predísť eventuálnej toxicite bez liečebného benefitu. Po ukončenej neoadjuvatnej liečbe nasleduje restaging ochorenia (CT brucha a panvy, transrektálna ultrasonografia - TRUS, nádorové márkery CEA a CA 19-9). V súvislosti so stagingovým a restagingovým sa v poslednej dobe skúma význam magnetickej rezonancie panvy, ktorá dokáže zhodnotiť inváziu tumoru a postihnutie regionálnych uzlín podobne ako TRUS. Operačné riešenie sa plánuje za 4-6 týždňov. Pooperačná (adjuvatná) chemoterapia sa indikuje u pacientov s lokálne pokročilým rektálnym karcinómom klinického štádia II. a III., pri patologickom stagingu ypt3, ypt4 a vždy v prípade pozitívnych lymfatických uzlín (24). 3. Klinicko-patologické prediktívne faktory Medzi základné klinicko-patologické prediktívne faktory celkového prežitia a lokálnej recidívy nádoru konečníka patrí klinické štádium v čase diagnózy (transmurálna invázia stenou konečníka - štádium T, prítomnosť či absencia regionálneho uzlinového postihnutia štádium N ), radikalita resekčného výkonu (dosiahnutie R0 resekcie), predoperačná hladina CEA, biologické vlastnosti nádoru (stupeň diferenciácie, angioinvázia, lymfangioinvázia, mucinózna zložka) (15). Podľa inej štúdie absencia lymfangioinvázie, perineurálnej invázie, absencia uzlinového postihnutia, a viac než 95% početná regresia nádorových buniek v nádore pri histologickom vyšetrení sa v multivariančnej analýze prejavili ako nezávislé prediktory lepšieho prežívania pacientov s lokálne pokročilým karcinómom konečníka po neoadjuvatnej liečbe (25). Štatistická analýza 562 pacientov s lokálne pokročilým karcinómom rekta, ktorej cieľom bolo identifikovať prediktívne faktory pcr a downstagingu po neoadjuvatnej liečbe, sledovala závislosť rozličných klinických parametrov: vek, pohlavie, TNM klasifikácia, veľkosť tumoru, vzdialenosť od anokutánnej línie, rozsah cirkulárneho postihnutia konečníka, histologický grading, prítomnosť mucinózneho adenokarcinómu, hladiny CEA pred začatím liečby, celková dávka rádioterapie, typ chemoterapie. Celkovo sa pcr vyskytla u 19% pacientov a ako štatisticky signifikantnými nepriaznivými prediktormi boli parametre: hladina CEA pred liečbou 2,5 ng/ml (p = 0.015), a rozsah cirkulárneho postihnutia 60% (p = 0,033). Downstaging bol pozorovaný u 57% pacientov. Autori článku ho definovali ako zníženie v T klasifikácii, pričom porovnávali klinické T štádium k patologickému ypt štádiu (26). Nepriaznivými, štatisticky signifikantnými boli parametre: hladina CEA pred liečbou 2,5 ng/ml (p = 0.006), a rozsah cirkulárneho postihnutia 60% (p = 0,001) a vzdialenosť od anokutánnej línie 5cm (p = 0.035). Zvýšenie hladiny nádorového marku CEA 5ng/ml (p = 0.041) bola i v inej štúdii spojená s horšou odpoveďou na neoadjuvatnú chemorádioterapiu (27). V inej klinickej štúdii bolo analyzovaných 351 pacientov. Downstaging vlastného nádoru (definovaný ako dosiahnutie minimálne ypt2) bol zaznamenaný u 167 pacientov (47.6%) a významná regresia nádorových buniek v tumore (bez/minimum reziduálnych nádorových buniek vo fibrotickom tkanive) u 103 pacientov (29.3%), pričom pcr sa vyskytla u 51 pacientov (14.5%). Multivariančnou analýzou boli stanovené prediktory downstagingu (hladina hemoglobínu pred liečbou, p = 0,045, cn0 klasifikácia, p 0,001, hladina nádorového márkeru CEA pred liečbou, p 0,001), prediktory signifikantnej regresie nádorových buniek (cn0, p = 0,044, hladina CEA pred liečbou, p 0,001), prediktory pcr (hladina CEA pred liečbou, p = 0.004) (28). Ďalšia, anglická štúdia, hľadala súvislosť medzi eleváciou CRP (C-reaktívny proteín) a hypoalbuminémiou vo vzťahu k celkovému prežitiu po resekcii karcinómu hrubého čreva a konečníka. Autori potvrdili, že pacienti, u ktorých je elevovaná hladina CRP ( 10 mg/l) a prítomná hypoalbuminémia ( 35 g/l) pred operačným riešením, mali horšie celkové prežitie (29). Sľubným prediktívnym a prognostickým ukazateľom sa javí stanovenie hodnoty SUV (standardized uptake value) 18F-fluorodeoxyglukózy pri vyšetrení pacientov pomocou PET (pozitrónová emisná tomografia). Bola dokázaná závislosť medzi regresiou počtu nádorových buniek v tumore po neoadjuvantnej liečbe a zmenami hodnoty SUV 18FDG-PET vyšetřenia realizovaného pred začatím liečby, v jej priebehu (12. deň) a pred operáciou tumoru. Respondéry dosahovali skorý pokles SUV FDG-PET o 52% (30). 4. Molekulárne prediktívne faktory 4.1. Prediktívne faktory súvisiace s metabolizmom 5-fluorouracilu Hladiny enzýmov, ktoré súvisia s metabolizmom 5-FU, ako napríklad TS (thymidylátsyntáza), TP (thymidylátfosforyláza) a DPD (dihydropyrimidíndehydrogenáza), môžu mať význam pri predikcii rezistencie na fluoropyrimidíny. Výsledky sú však rozporuplné, závislosť medzi vysokými 332 KLINICKÁ ONKOLOGIE 21 6/2008 hladinami mrna pre TS, TP, DPD a rezisteciou na fluoropyrimidíny bola potvrdená len niektorými autorskými týmami. Všeobecne sa autori zhodujú, že TS, TP a DPD môžu byť predikčnými a prognostickými faktormi, ak sa použijú v kombinácii s ďalšími márkermi (16) Onkogény Ras Mutácie génov rodiny Ras (K-Ras, H-Ras, N-Ras) patria medzi najčastejšie mutácie onkogénov v ľudských nádoroch (31). Ras gény kódujú proteíny o veľkosti 21-kDa (proteíny p21), ktoré sú lokalizované na vnútornej strane plazmatickej membrány. Tieto proteíny slúžia ako signálne molekuly, zapájajú sa do procesov bunkovej proliferácie a bunkového cyklu. Vznik mutácie Ras sa pokladá za skorú udalosť vzniku kolorektálního karcinómu (CRC) (32). V súvislosti s hľadáním prognostických a prediktívnych faktorov je veľká pozornosť venovaná aktivačným mutáciám K-ras génu. V rámci RASCAL štúdie (The K-Ras in colorectal cancer collaborative group) bola vyšetrovaná mutácia K-ras v kodóne 12 u 3439 pacientov s CRC. Výsledkom bolo konštatovanie, že táto mutácia má nepriaznivý vplyv na celkové prežívanie pacientov a času do progresie choroby (33). Bell et al. potvrdili význam súčasnej mutácie Ras kodónu 12 a overexpresie p53 na zníženie celkového prežívania pacientov s CRC (34). Markowitz et al. dokázali, že neexistuje závislosť medzi mutáciou K-ras a cit
Related Search
Similar documents
View more...
We Need Your Support
Thank you for visiting our website and your interest in our free products and services. We are nonprofit website to share and download documents. To the running of this website, we need your help to support us.

Thanks to everyone for your continued support.

No, Thanks