Liečba rekurentného karcinómu ovária retrospektívna analýza - PDF

Description
PŮVODNÍ PRÁCE Liečba rekurentného karcinómu ovária retrospektívna analýza Treatment of Recurrent Ovarian Cancer a Retrospective Study Tkáčová M. 1,2, Belohorská B. 1,2, Ševčíková K. 1,2, Heľpianska L.

Please download to get full document.

View again

of 9
All materials on our website are shared by users. If you have any questions about copyright issues, please report us to resolve them. We are always happy to assist you.
Information
Category:

Press Releases

Publish on:

Views: 23 | Pages: 9

Extension: PDF | Download: 0

Share
Transcript
PŮVODNÍ PRÁCE Liečba rekurentného karcinómu ovária retrospektívna analýza Treatment of Recurrent Ovarian Cancer a Retrospective Study Tkáčová M. 1,2, Belohorská B. 1,2, Ševčíková K. 1,2, Heľpianska L. 1, Ondruš D. 1, Ondrušová M. 3, Špánik S. 1,2 1 I. onkologická klinika LF UK, Bratislava, Slovenská republika 2 Interná- onkologická klinika OÚSA, Bratislava, Slovenská republika 3 Ústav experimentálnej onkológie SAV, Bratislava, Slovenská republika Súhrn Východiská: Liečba rekurentného karcinómu ovária nie je štandardizovaná. Predklinické testy dokázali synergický účinok gemcitabínu a platiny, ktorý môže prelomiť rezistenciu na platinu. Preto sa predpokladá účinnosť kombinovaného režimu gemcitabín a platina nielen v liečbe platina senzitívneho, ale aj v liečbe platina rezistentného ochorenia. Pred plánovanou chemoterapiou by sa malo zvážiť operačné riešenie recidívy ochorenia, tzv. sekundárna (príp. terciárna) chirurgická cytoredukcia. Pacienti a metódy: Ide o retrospektívnu analýzu súboru 58 pacientok s rekurentným karcinómom ovária liečených režimom gemcitabín a platinový derivát (GP) v druhej alebo tretej línii chemoterapie. U určitej skupiny pacientok pred systémovou liečbou bola vykonaná sekundárna cytoredukcia. Cieľom analýzy bolo zistiť liečebnú odpoveď, čas do progresie ochorenia a celkové prežívanie pacientok v celom súbore a v podskupinách s platina senzitívnym a platina rezistentným ochorením. Ďalším cieľom bolo zistiť koreláciu medzi sekundárnou chirurgickou cytoredukciou a efektivitou chemoterapie. Výsledky: Systémovou liečbou GP sa v celom súbore dosiahla liečebná odpoveď 53,5 % s časom do progresie ochorenia 10 mesiacov a celkovým prežívaním 23,5 mesiaca. Pri porovnaní skupín s platina senzitívnym a platina rezistentným ochorením bola dokázaná lepšia liečebná odpoveď, dlhší čas do progresie ochorenia a celkové prežívanie u pacientok s platina senzitívnym ochorením, avšak rozdiel nebol štatisticky signifikantný. U 20 pacientok bola pred systémovou liečbou vykonaná efektívna sekundárna chirurgická cytoredukcia. Pacientky s efektívnou sekundárnou cytoredukciou mali štatisticky lepšiu liečebnú odpoveď (RR: 80 % vs 39,5 %), dlhší čas do progresie ochorenia (PFS: 13,5 m vs 9 m, p = 06) a dlhšie celkové prežívanie (OS: 40 m vs 16,9 m, p = 06) ako pacientky bez sekundárnej cytoredukcie. Záver: Potvrdili sme účinnosť režimu gemcitabín a platinový derivát v liečbe rekurentného karcinómu ovária, a to v skupine pacientok s platina senzitívnym, ako aj v skupine s platina rezistentným ochorením. Významným prognostickým faktorom v celom súbore bolo vykonanie efektívnej sekundárnej chirurgickej cytoredukcie. Autoři deklarují, že v souvislosti s předmětem studie nemají žádné komerční zájmy. The authors declare they have no potential conflicts of interest concerning drugs, pruducts, or services used in the study. Redakční rada potvrzuje, že rukopis práce splnil ICMJE kritéria pro publikace zasílané do biomedicínských časopisů. The Editorial Board declares that the manuscript met the ICMJE uniform requirements for biomedicalp apers. MUDr. Marcela Tkáčová I. onkologická klinika LF UK a OÚSA Heydukova Bratislava Slovenská republika Obdrženo/ Submitted: Přijato/ Accepted: Kľúčové slová rekurentný karcinóm ovária gemcitabín karboplatina cisplatina chirurgická liečba Klin Onkol 2010; 23(2): Summary Backgrounds: Treatment of recurrent ovarian cancer is not standardized. Pre-clinical tests have confirmed the synergistic effect of gemcitabine and platinum, which can break through drug resistance to platinum. Therefore, efficacy of a combined gemcitabine and platinum-based regimen can be expected not only in therapy platinum-sensitive but also in platinum-resistant disease. Surgery so-called secondary (eventually tertiary) cytoreductive surgery, should be considered in recurrent disease before planning the chemotherapy. Patients and methods: This is a retrospective analysis of 58 patients with recurrent ovarian cancer treated with a gemcitabine and platinum-based regimen (GP) as the second or third-line chemotherapy. Some of the patients underwent secondary cytoreductive surgery before starting the systemic treatment. The aim of the study was to detect the response rate, progression-free survival and overall survival in the whole group of patients and in subgroups with platinum-sensitive and platinum-resistant disease. Another aim was to detect the correlation between secondary cytoreductive surgery and the efficacy of chemotherapy. Results: Systemic treatment (GP) has helped to achieve a response rate of 53.5%, with time to progression 10 months and overall survival 23.5 months. A better response rate, progression free survival and overall survival were achieved in the group of patients with platinum-sensitive disease compared to patients with platinum-resistant disease, but this difference was not statistically significant. 20 patients underwent effective secondary cytoreductive surgery before the systemic treatment. Patients who underwent effective secondary cytoreductive surgery had a statistically better response rate (RR: 80% vs 39.5%), longer progression-free survival (PFS: 13.5 m vs 9 m, p = 0.006) and longer overall survival (OS: 40 m vs 16.9 m, p = 0.006) when compared to patients without secondary cytoreductive surgery. Conclusion: We have confirmed the efficacy of a gemcitabine and platinum-based regimen in the therapy of recurrent ovarian cancer, in both platinum-sensitive and platinum-resistant disease. An important prognostic factor in the whole group of patients was the realization of effective secondary cytoreductive surgery. Key words recurrent ovarian cancer gemcitabine carboplatin cisplatin surgical treatment Obr. 1. Incidencia karcinómu ovária vo svete. Úvod Zhubné nádory vaječníka majú v rámci nádorov ženských pohlavných orgánov osobitné zastúpenie, a to z viacerých dôvodov: chýba jednoznačná detekovateľná in situ forma nádoru, neexistujú účinne aplikovateľné spôsoby screeningu a samotný nádor sa často manifestuje v klinicky pokročilom štádiu s nepriaznivou prognózou. Incidencia zhubných nádorov ovária značne varíruje medzi jednotlivými krajinami sveta (obr. 1). Vo všeobecnosti sa vyššie hodnoty incidencie zaznamenávajú vo vyspelých v porovnaní s rozvojovými krajinách, čo je obdobná paralela ako pri zhubných nádoroch prsníka. Najvyššie hodnoty štandardizovanej incidencie (na svetovú štandardnú populáciu nad 13/ ) sa opakovane zaznamenávajú u belošiek v USA, v Európe sú najvyššie hodnoty na Islande (16,2/ ), vo Švédsku (15,2) v Českej republike (14,2), v Írsku (13,5) a v Dánsku (13,3). Najnižšie hodnoty štandardizovanej incidencie sú v ázijských krajinách, napr. v Číne a v Japonsku (pod 7/ ) [1 2]. Rozdiely vo výskyte ochorenia sa vysvetľujú jednak rozdielmi v kompletnosti zozbieraných dát v jednotlivých krajinách sveta, ale s väčšou pravdepodobnosťou sa tu uplatňuje vplyv odlišných počtov hysterektómií a ooforektómií v jednotlivých krajinách, ako aj aplikácia orálnych kontraceptív a priemerná parita žien. Slovenská republika (SR) sa hodnotami štandardizovanej incidencie 13,1/ žien v roku 2005 zaraďuje medzi krajiny so stredným výskytom tohto ochorenia. Zhubné nádory vaječníka tvoria v jednotlivých krajinách sveta 2 8 % všetkých zhubných nádorov u žien, na Slovensku sa v roku 2005 podieľali počtom 539 chorých 4,3 % na všetkých zhubných nádoroch (graf 1) [3]. Vo väčšine vyspelých štátov sveta, vrátane SR, zostáva incidencia nádorov ovária za posledných 25 rokov pomerne stabilizovaná, aj keď sa zaznamenal vzostup ochorenia u starších a pokles u mladších žien. Pokles počtov ochorení v mladších vekových skupinách sa pripisuje protektívnemu vplyvu v súčasnosti široko aplikovaných orálnych kontraceptív. Nádory ovária sú zriedkavé pred 40. rokom života, a pokiaľ sa v tomto období vyskytnú, ide v 90 % o nádory z germinatívnych buniek. Vekovo špecifická incidencia epitelových nádorov začína prudko stúpať po 40. roku života, s kulmináciou 116 Klin Onkol 2010; 23(2): medzi 65. a 79. rokom života [2]. Celkovo má krivka vekovo- špecifickej incidencie v SR stúpajúci trend od roku života, s kulmináciou v 7. decéniu a následným miernym poklesom výskytu ochorenia. Najvyššie hodnoty mortality sa celosvetovo zaznamenávajú v USA, v európskych krajinách s vysokou incidenciou a naopak, najnižšie hodnoty v Ázii [4]. Zaujímavý je pokles mortality v európskych krajinách (vrátane SR), kde boli jej hodnoty vysoké začiatkom 50. rokov uplynulého storočia, hoci v ostatných krajinách s mortalitou v polovici uplynulého storočia nízkou, má v súčasnosti vzostupný trend [4]. V SR v poslednom štatisticky spracovanom roku 2005 zomrelo 266 žien s karcinómom ovária, čo predstavuje štandardizovanú mortalitu 6/ žien (graf 1). Až 70 % pacientok s karcinómom ovária má v čase stanovenia diagnózy pokročilé štádium ochorenia, preto toto ochorenie predstavuje celosvetovo závažný medicínsky a spoločenský problém. Liečba pokročilého karcinómu ovária pozostáva z radikálnej operácie a následnej štandardnej chemoterapie v schéme paklitaxel a karboplatina. Približne u 70 % pacientok s pokročilým karcinómom ovária, ktoré po prvolíniovej liečbe dosiahli kompletnú remisiu, dôjde k recidíve ochorenia [5]. Pravdepodobnosť vzniku recidívy závisí od štádia ochorenia v čase stanovenia diagnózy [6]. Vyššia pravdepodobnosť vzniku recidívy ochorenia je pri vyššom štádiu karcinómu ovária v čase diagnózy, pri mucinóznom alebo svetlobunkovom karcinóme ovária, u starších pacientok so zlým stavom telesnej výkonnosti, s reziduálnym tumorom 1 cm po primárnej radikálnej operácii, alebo ak nebola v prvej línii použitá platina [7]. Liečebný postup u rekurentného karcinómu ovária nie je štandardizovaný. U určitej skupiny pacientok do úvahy prichádza opakovať chirurgický zákrok, realizovať tzv. sekundárnu (príp. terciárnu) cytoredukciu. Ide o radikálny operačný výkon u pacientok po skončení primárnej liečby, ktorého úlohou je odstrániť perzistujúci tumor alebo odstrániť recidívu ochorenia [7]. Po operácii je indikovaná druholíniová chemoterapia, na rok Graf 1. Incidencia a mortalita na karcinóm ovária na Slovensku. Počet prípadov na obyvateľov. rovnako ako u pacientok bez chirurgického odstránenia recidívy ochorenia. Druholíniová chemoterapia v súčasnosti nezabezpečí žiadnu reálnu šancu na vyliečenie pacientok s rekurentným karcinómom ovária. Jej hlavnými cieľmi sú predĺženie celkového prežívania, zlepšenie alebo ústup symptómov ochorenia a zlepšenie kvality života. Aj keď sa druholíniovou chemoterapiou dosiahne liečebná odpoveď, u väčšiny pacientok nastane rekurencia ochorenia a budú pokračovať v liečbe ďalšími líniami chemoterapie. Preto sa rekurentný karcinóm ovária v súčasnosti považuje za chronické ochorenie [8]. Výber systémovej liečby rekurentného karcinómu ovária závisí od dĺžky intervalu bez liečby platinou. Viacerí autori [8 9] zistili, že časový interval bez liečby platinou je dôležitý prediktívny faktor liečebnej odpovede. V súčasnosti sa v klinickej praxi používa delenie rekurentného karcinómu ovária na platina senzitívny (Pt- senzitívny) a platina rezistentný (Pt- rezistentný). Za Pt- senzitívny rekurentný karcinóm ovária sa označuje ten, ak recidíva ochorenia nastane po dobe 6 mesiacov od skončenia prvolíniovej liečby. Ak recidíva nastane po dobe 6 mesiacov, rekurentný karcinóm ovária sa označuje ako Pt- rezistentný. Pre liečbu Pt- senzitívneho rekurentného karcinómu ovária sa odporúča použitie kombinovaného režimu s platinovým derivátom (platinový derivát incidencia mortalita s paklitaxelom, pegylovaným doxorubicínom, príp. gemcitabínom), v závislosti od reziduálnej toxicity po štandardnej prvolíniovej liečbe. Pre liečbu Pt- rezistentného karcinómu ovária sa odporúča použitie nie- platinových cytostatík, ktorých liečebná odpoveď varíruje od 14 do 34 % [10]. Ide o skupinu pacientok so zlou prognózou ochorenia, u ktorých hlavným cieľom liečby je paliácia symptómov ochorenia. V klinickej praxi sa najčastejšie používa monoterapia topotekánom, pegylovaným doxorubicínom, paklitaxelom a gemcitabínom. Určitou alternatívou v liečbe rekurentného karcinómu ovária je aj kombinácia gemcitabín a platinový derivát, a to v liečbe Pt- senzitívneho, ako aj Pt- rezistentného ochorenia. Na základe predklinických in vitro testov sa zistil synergický účinok gemcitabínu a platiny, ktorý môže prelomiť rezistenciu na platinu, a to inhibíciou enzymatického komplexu ERCC1. Daný enzymatický komplex zodpovedá za opravu poškodenej DNK a jeho overexpresia je prítomná u pacientok s Pt- rezistentným karcinómom ovária [10 11]. V tejto retrospektívnej analýze sme sledovali efektivitu kombinovaného režimu gemcitabín a platinový derivát v liečbe rekurentného karcinómu ovária a jej zmenu po vykonaní sekundárnej chirurgickej cytoredukcie. Primárnym cieľom bolo zistiť liečebnú odpoveď (response rate RR) kombinovaného režimu (GP), Klin Onkol 2010; 23(2): Tab. 1. Charakteristika sledovaného súboru. počet pacientok v súbore (n): vek (medián): histologický typ: grade: štádium ochorenia v čase diagnózy: hodnota CA 125 v čase diagnózy: spôsob histologizácie: rozsah primárnej debalkizácie: prvolíniová chemoterapia: senzitivita na platinu: línia CHT (GP): režim CHT (GP): počet cyklov CHT (GP): ria liečených v OUSA v období rokov Do súboru bolo zaradených 58 pacientok s rekurentným karcinómom ovária liečených kombinovanou chemoterapiou gemcitabín a platinový derivát (GP) v druhej alebo tretej línii. Použili sme dva režimy: gemcitabín mg/ m 2 podávaný v deň 1, 8 a karboplatina AUC4/ 5 podávaná v deň 1 alebo gemcitabín mg/ m 2 podáčas do progresie ochorenia (progression free survival PFS) a celkové prežívanie (overall survival OS). Sekundárnym cieľom bolo zistiť, ako sekundárna cytoredukcia ovplyvňuje efektivitu kombinovaného režimu. Materiál a metódy Ide o retrospektívnu analýzu súboru pacientok s rekurentným karcinómom ová- 58 pacientok 53 rokov serózny karcinóm 49 (84,5 %) mucinózny karcinóm 2 (3,4 %) svetlobunkový karcinóm 5 (8,6 %) endometroidný karcinóm 1 (1,7 %) zmiešaný karcinóm 1 (1,7 %) G2 13 (22,4 %) G3 33 (56,9 %) G4 2 (3,4 %) G neznáme 10 (17,2 %) IC 4 (6,9 %) II 2 (3,5 %) IIIB 5 (8,6 %) IIIC 31 (53,5 %) IV 16 (27,6 %) 100 U/ ml 2 (3,4 %) U/ ml 28 (48,3 %) 1000 U/ ml 21 (36,2 %) neznáme 7 (12,1 %) cytologicky 3 (5,2 %) exploratívna laparotómia 10 (17,2 %) exploratívna laparoskopia 2 (3,5 %) primárna debalkizácia 43 (74,1 %) optimálna 13 (22,4 %) suboptimálna 41 (7 %) bez debalkizácie* 4 (6,9 %) CAP** 1 (1,7 %) CFA + CBDCA** 7 (12,1 %) taxol + CBDCA** 50 (86,2 %) Pt- senzitívny 32 (55,2 %) Pt- rezistentný 10 (17,2 %) Pt- perzistentný 12 (2 %) Pt- refraktérny 4 (6,9 %) druhá 44 (75,9 %) tretia 14 (24,1 %) G+CBDCA*** 21 (36,2 %) G+cDDP*** 31 (53,5 %) G+cDDP/ CBDCA*** 6 (1 %) interval (3 15), priemerne 6,5 cyklov * malígny proces verifikovaný histologickým alebo cytologickým vyšetrením ** CAP cyklofosfamid, adriamaycín, cisplatina, CBDCA karboplatina, CF cyklofosfamid *** G gemcitabín, CBDCA karboplatina, cddp cisplatina vaný v deň 1, 8 a cisplatina 75 mg/ m 2 podávaná v deň 1. Chemoterapia sa podávala každé tri týždne. Všetky pacientky v sledovanom súbore dostali minimálne dva plné cykly kombinovanej chemoterapie. Platinový derivát sa zvolil podľa predchádzajúcej hematologickej toxicity a komorbidity (neuropatia, nefropatia). Súbežne s chemoterapiou sa aplikovala štandardná antiemetická a hydratačná liečba. U určitej podskupiny pacientok sa pred systémovou liečbou (GP) indikoval chirurgický výkon s cieľom odstrániť čo najväčšie množstvo tumoróznej masy. Ak bolo možné vykonať cytoredukciu, ktorá viedla k objektívnemu zmenšeniu tumoru, operáciu sme považovali za efektívnu. Tzv. open- close operáciu, kde bol peroperačne nález hodnotený ako inoperabilný, sme považovali za neefektívnu. Liečebnú odpoveď, čas do progresie a celkové prežívanie sme hodnotili v celom súbore, v podskupine pacientok s Pt- senzitívnym, Pt- rezistentným ochorením a následne sme ich porovnali. Efektivitu GP sme porovnávali aj v podskupinách pacientok po sekundárnej chirurgickej cytoredukcii a bez sekundárnej cytoredukcie, ktoré sme neskôr rozdelili aj na základe senzitivity na platinu. Do skupiny pacientok s Pt- senzitívnym karcinómom ovária sme zaradili pacientky, u ktorých nastala recidíva ochorenia po 6 mesiacoch od skončenia prvolíniovej liečby. V skupine s Pt- rezistenným karcinómom ovária boli pacientky, u ktorých nastala recidíva ochorenia po 6 mesiacoch od skončenia prvolíniovej liečby, pacientky s Pt- perzistentným ochorením, ktoré čiastočne odpovedali na prvolíniovú liečbu, a pacientky s Pt- refraktérnym ochorením, ktoré na prvolíniovú liečbu neodpovedali. Vzhľadom na podobnú odpoveď na liečbu platinovým derivátom a pre ľahšie hodnotenie výsledkov sme celú túto skupinu označili ako Pt- rezistentní. Liečebná odpoveď sa hodnotila na základe fyzikálneho vyšetrenia, hladiny markeru CA 125 a CT vyšetrenia. Ako liečebnú odpoveď (RR) sme hodnotili kompletnú remisiu (KR) a parciálnu remisiu (PR) ochorenia. Stabilizáciu ochorenia (stable disease SD) a progresiu ochorenia (PG) sme za liečebnú odpoveď nepovažovali. 118 Klin Onkol 2010; 23(2): Výpočty boli vykonané v štatistickom softwere Statistica (StatSoft, Inc. (2009). STATISTICA (data analysis software system), version Pre hodnotenie celkového prežívania a času do progresie ochorenia bol použitý Kaplan- Meierov odhad krivky prežívania. Porovnanie prežívania (času do pro gresie) medzi dvoma skupinami pacientok bolo vykonané log-rank testom. Porovnanie podielu pacientok s liečebnou odpoveďou (RR) a bez liečebnej odpovede (SD + PG) v jednotlivých skupinách bolo vykonané Fisherovým testom. Všetky štatistické testy boli obojstranné a boli vykonané na hladine významnosti = 5. Výsledky Do súboru bolo zaradených 58 pacientok s mediánom veku 53 rokov. Základné charakteristiky súboru uvádza tab. 1. Najčastejší histologický typ v sledovanom súbore bol serózny adenokarcinóm. Väčšina pacientok mala v čase stanovenia diagnózy pokročilé štádium ochorenia. Primárna optimálna radikálna operácia sa vykonala u 13 pacientok (22,4 %), primárna suboptimálna radikálna operácia sa vykonala u 41 pacientok (7 %). U štyroch pacientok sa žiadna radikálna operácia nevykonala, malígny proces sa verifikoval cytologickým alebo histologickým vyšetrením. Väčšina pacientok bola liečená štandardnou prvolíniovou chemoterapiou v schéme paklitaxel a karboplatina. V sledovanom súbore malo Pt- senzitívny karcinóm ovária 32 pacientok (55,2 %), Pt- rezistentný karcinóm ovária malo 26 pacientok (44,8 %). Z celého súboru sa u 27 pacientok indikovala sekundárna chirurgická cytoredukcia, z toho u 20 pacientok sa vykonala efektívne a 7 pacientok neefektívne. U 31 pacientok (53,5 %) sa neindikovalo operačné odstránenie recidívy ochorenia. Všetky pacientky sa liečili kombinovanou chemoterapiou gemcitabín a platinový deriv
Related Search
We Need Your Support
Thank you for visiting our website and your interest in our free products and services. We are nonprofit website to share and download documents. To the running of this website, we need your help to support us.

Thanks to everyone for your continued support.

No, Thanks