Klinická farmakológia a farmakoterapia PDF

Description
Slovenská spoločnosť klinickej farmakológie, o. z. SLS Ústav farmakológie, klinickej a experimentálnej farmakológie LF SZU Slovenská farmakologická spoločnosť, o. z. SLS, Sekcia klinickej farmácie SFS,

Please download to get full document.

View again

of 14
All materials on our website are shared by users. If you have any questions about copyright issues, please report us to resolve them. We are always happy to assist you.
Information
Category:

Fashion

Publish on:

Views: 14 | Pages: 14

Extension: PDF | Download: 0

Share
Transcript
Slovenská spoločnosť klinickej farmakológie, o. z. SLS Ústav farmakológie, klinickej a experimentálnej farmakológie LF SZU Slovenská farmakologická spoločnosť, o. z. SLS, Sekcia klinickej farmácie SFS, o. z. SLS Slovenská spoločnosť pre farmakoekonomiku, o. z. SLS Ústav farmakológie a klinickej farmakológie LF UK Ústav zdravotníckej etiky FOaZOŠ SZU 23. KONFERENCIA KLINICKEJ FARMAKOLÓGIE S MEDZINÁRODNOU ÚČASŤOU Klinická farmakológia a farmakoterapia celoštátne stretnutie etických komisií v SR pod záštitou prof. MUDr. Petra Šimka, CSc., rektora SZU Kongresové centrum MZ SR, Limbová 2, Bratislava - Kramáre A B S T R A K T Y Experimentálna farmakológia ÚČINNOSŤ A BEZPEČNOSŤ MONOTERAPIE EXPERIMENTÁLNEHO METABOLICKÉHO SYNDRÓMU U POTKANOV Bezek Š., Brnoliaková Z., Sotníková R., Knézl V., Navarová J., Dubovický M., Ústav experimentálnej farmakológie a toxikológie SAV, Bratislava Metabolický syndróm (MetS) je klinický stav, ktorý sa používa na charakterizáciu súboru symptómov ako je aterogénna dyslipidémia, hypertenzia, inzulínová rezistencia, protrombotický a prozápalový stav, ktorými sa indukuje zvýšené riziko aterosklerotických kardiovaskulárnych a cerebrovaskulárnych ochorení. V súčasnosti sú schválené lieky len na terapiu jednotlivých rizikových faktorov tohto ochorenia. V ostatnom období sa pri výskume nových liečiv na terapiu MetS venuje veľká pozornosť hľadaniu účinných látok, ktoré by simultánne ovplyvňovali viaceré rizikové faktory. Na ÚEFT SAV v Bratislave sa syntetizovalo 83 pyridoindolových derivátov so zaujímavými farmakologickými účinkami. V predklinických štúdiách na rôznych experimentálnych modeloch sa niektoré z nich prejavili hypolipidickými, hypotenzívnymi, antidiabetickými, protizápalovými, protektívnymi antiradikálovými účinkami. Najvýznamnejšie účinky sa zistili u Metstabinu, výsledky ktoré prezentujeme v tejto štúdii. U potkanov s hereditárnou hyperilidémiou na štandardnej (STD) a na hyperilidemickej diéte (CHOLD) sme sledovali farmakologické účinky nového pyridoindolového derivátu Metstabinu a klinického štandardu Atorvastatinu (ATO), ktoré sa dlhodobo podávali v dávke 50mg/kg. U HTG potkanov na ChOLD sa v priebehu experimentu zvýšil krvný tlak, ktorý sa opakovaným podávaním látky Metstabin upravil do kontrolných hodnôt. Metstabin významne ovplyvnil lipidický profil u potkanov na CHOLD, ale nezistili sa zmeny hladín glukózy a glukózovej tolerancie. Opakovaným podávaním Metstabinu sa významne znížila zápalová aktivita, čo sa prejavilo znížením hladín interleukínu IL-1 v krvnom sére, ale Metstabin významne neovplyvnil hladiny IL-6 a TNFα. Protektívne pôsobenie Metstabinu u potkanov na CholD diéte sa prejavilo významným znížením peroxidácie lipidov v krvnom sére, v pečeni a v obličkách. Protektívne účinky metstabinu na cievy sa prejavili v experimentoch na izolovanej aorte, kde testovaná látka znížila od endotelu závislú relaxáciu na acetylcholin. Na izolovanom srdci potkanov na CHOLD sa upravila funkčná aktivita, zvýšil sa prah elektrickej stimulácie a ventrikulárnej fibrilácie (PQ a QTc interval). V štúdii použitý kmeň HTG potkanov na CHOLD sa ukázal ako vhodný model na testovanie MetS, avšak modelovali sa len niektoré symptómy MetS. Zo získaných výsledkov terapeutického pôsobenia Metstabinu v experimentálnom MetS, ktoré boli porovnateľné s klinickým štadardom ATO, možno vyvodiť záver, že nový pyridoindolovaný derivat Metstabin je perspektívna látka významným potenciálom ovplyvniť poruchy lipidového metabolizmu. Projekt sa realizoval za podpory Agentúry ministerstva školstva vedy a výskumu VEGA 2/0081/11 a VEGA 2/0084/11. ÚLOHA KIR-KANÁLOV, CYKLOOXYGENÁZY A NO-SYNTÁZY PRI REGULÁCII REAKTIVITY FEMORÁLNEJ ARTÉRIE A JEJ OVPLYVNENIE DIABETOM Petrová, M. 1, Dobiáš, L. 1, Kristová, V. 1, Vojtko, R. 1, Líšková, S. 1, Kurtanský, A. 2 1 Ústav farmakológie a klinickej farmakológie, Lekárska fakulta, 2 Ústav fyziológie, Lekárska fakulta, Univerzita Komenského, Bratislava Úvod: Streptozotocínom-indukovaný diabetes mellitus u potkanov vedie k zmenám reaktivity cievnych preparátov v dôsledku indukovanej endotelovej dysfunkcie. Následné patogenetické zmeny sa môžu prejaviť odlišnými odpoveďami a. femoralis na noradrenalín a acetylcholín prostredníctvom zásahov do vylučovania vazoaktívnych mediátorov. Ovplyvnenie reaktivity a. femoralis inhibítormi draslíkových kanálov typu K IR (BaCl 2), inhibítormi cyklooxygenázy (diklofenak) a inhibítormi NOsyntázy (L-NNA) môže prispieť k objasneniu mechanizmov poškodenia ciev pri endotelovej dysfunkcii. Cieľ: Cieľom práce bolo hodnotiť úlohu inwardly rectifying draslíkových kanálov, cyklooxygenázy a NO-syntázy na odpovede na vazokonstrikčné a vazodilatačné stimuly v prítomnosti diabetu. 2 Metodika: Prstence femorálnych artérií normoglykemických a diabetických potkanov so streptozotocínom-indukovaným diabetom (45 mg/kg streptozotocínu i.v.) boli vložené do komôrky Mulvany- Halpernovho myografu naplnenej modifikovaným Krebs-Ringerovým roztokom zohriatym na 37 C a prebublávaným pneumoxidom. Po stabilizácii ciev trvajúcej 30 minút sme pridávali noradrenalín (NA) v logaritmicky stúpajúcich koncentráciách (rozpätie 3x M) v prítomnosti BaCl 2 (3x10-5 M), L- NNA (10-4 M) a diklofenaku (3x10-5 M). Po dosiahnutí maximálnej kontrakcie sme pridávali do roztoku analogicky stúpajúce koncentrácie acetylcholínu (ACh; x10-6 M). Výsledky: Tak v kontrolnej, ako aj v diabetickej skupine prítomnosť BaCl 2 signifikantne zosilnila kontrakčné odpovede na NA už v nízkych dávkach. Pri súčasnej aplikácii L-NNA a diklofenaku sme pozorovali inhibíciu odpovedí na NA aj ACh v kontrolnej skupine zvierat. Naopak súčasná prítomnosť L-NNA a diklofenaku v roztoku signifikantne zosilnila kontrakčné odpovede na NA v diabetickej skupine. Prítomnosť BaCl 2 neovplyvnila relaxačné odpovede po acetylcholíne ani u jednej skupiny zvierat. Závery: Femorálne artérie diabetických potkanov počas inhibície cyklooxygenázy a NO-syntázy v porovnaní s kontrolnou skupinou preukázali signifikantné rozdiely kontrakčných aj relaxačných odpovedí. Tieto zistenia naznačujú narušenie týchto regulačných mechanizmov cievnych stien ako súčasť diabetických patogenéz. Grantová podpora: VEGA MŠ SR 1/0501/11, UK/330/2014 VYUŽITIE POČÍTAČOVÉHO MODELOVANIA V ANALÝZACH REAKTIVITY ARTERIÁLNYCH SEGMENTOV NA VAZOAKTÍVNE STIMULY Vojtko, R., Petrová, M., Dobiaš, L., Kristová, V., Ústav farmakológie a klinickej farmakológie, Lekárska fakulta, Univerzita Komenského, Bratislava Úvod: Aj po nahradení tradičných výstupov analógových grafických zápisov digitálnymi záznamami sa hodnotenie reaktivity cievnych segmentov na rozličné vazoaktívne podnety stále opiera prevažne o klasické deskriptívne parametre, napr. o amplitúdu kontrakčných odpovedí a plochu pod krivkou, pričom deskriptívne metódy ani neumožňujú číselne vyjadriť viac ako niekoľko základných ukazovateľov. Digitálne záznamy odpovedí cievnych segmentov naproti tomu sprístupňujú počítačovým analýzam rozsiahle možnosti modelovania, čo dovoľuje kalkulovať paletu v minulosti nehodnotiteľných parametrov a charakteristík. Cieľ: Vyčísliť a hodnotiť modelové parametre digitálnych záznamov odpovedí perfundovaných arteriálnych segmentov v porovnaní s deskriptívnym popisom analógových záznamov. Metodika: V našej prvej štúdii sme analyzovali odpovede segmentov a. renalis kontrolných a diabetických zvierat na postupne stúpajúce bolusové dávky noradrenalínu (0,1; 0,5; 1; 3; 6; 10 μg) a následne po indukcii prekontrakcie segmentov sme testovali ich relaxačnú odpoveď jednorazovou bolusovou dávkou acetylcholínu (20 μg). Druhá štúdia porovnávala odpovede segmentov a. renalis fyziologických potkanov vyvolané noradrenalínom a adrenalínom podľa toho istého protokolu. Na analýzu sme v oboch štúdiách využili deskriptívne hodnotenie aj počítačové modelovanie pomocou metód Levy a Monte Carlo. Výsledky: Deskriptívne hodnotenie kontrakčných odpovedí neukázalo žiadne signifikantné rozdiely medzi skupinami zvierat ani pri jednej dávke noradrenalínu alebo adrenalínu. Relaxačné odpovede segmentov diabetickej skupiny preukázali signifikantné zhoršenie oproti kontrolnej skupine. Techniky počítačového modelovania odhalili signifikantné zmeny niekoľkých profilových parametrov kontrakčných odpovedí segmentov pri niektorých dávkach mediátorov v porovnaní diabetická skupina vs. kontrolná skupina (cievna senzitivita, Akaikeho informačné kritériá), ako aj v porovnaní odpovedí po noradrenalíne vs. po adrenalíne (rýchlostná konštanta relaxácie). Závery: Softvérový dizajn využitý v našich štúdiách umožňuje vyčísliť širokú zostavu parametrov kontrakčných odpovedí segmentov nedostupných klasickému deskriptívnemu hodnoteniu. Tým o.i. naznačuje významný prínos novej metodiky, zdokonaľujúcej tradičné postupy. Grantová podpora: VEGA MŠ SR 1/0501/11, UK/330/2014 3 HUMAN TREG CELL THERAPY: FROM BENCH TO BEDSIDE Fraser H., Cell Therapy Catapult, Immunoregulation Laboratory, MRC Centre for Transplantation, King's College London, Guy's Hospital, London, UK Organ transplantation is the treatment of choice for patients with end-stage organ failure. The use of immunosuppressive drugs results in accelerated mortality, is toxic to transplants, and does not prevent chronic rejection. Thus, the establishment of clinical tolerance to engrafted tissues to minimize or eliminate immunosuppression is a key research goal. Development of cellular therapies and their introduction to clinical practice would significantly increase the chance for long-term graft survival without need of life-long immunosuppression. A great deal of experimental data in mouse models suggests that adoptive therapy with CD4 + CD25 + FoxP3 + regulatory T cells may successfully promote tolerance. Tregs therapy has been already used successfully in protection from GvHD, and it is a promising strategy for the treatment of autoimmune diseases and in the prevention of transplant rejections. The aim of our study was to develop an optimal GMP-compatible protocol for the generation and expansion of Tregs for clinical use. More than 50 Treg lines have been generated in the research laboratory first. Scale up and the final development of the manufacturing process has been performed in the new GMP facility at Guy s Hospital. We have established that Tregs can be expanded successfully in the presence of polyclonal stimulation (anti-cd3/cd28 beads), IL-2 and rapamycin. Conclusions Using the GMP-compatible protocol for the separation and expansion of regulatory Tcells we were able to isolate Tregs of high purity. Tregs were expanded to a clinically relevant number while maintaining their functional ability and stability. The expanded Tregs fulfill all the requirements of set release criteria and are therefore suitable for use as cell therapy product in a Phase I/II clinical trial. First clinical trials using Tregs in renal transplant patients (The One Study) and in liver transplant patients (ThRIL) are scheduled to start in May/June Aktuality klinickej farmakológie v praxi HODNOTERNIE RIZIKA FARMAKOTERAPIE S OHĽADOM NA PACIENTA VO SVETLE STRETÉGIÍ EMA A ENCePP Kriška, M., Laššánová, M., Tisoňová, J., Ústav farmakológie a klinickej farmakológie LFUK, Bratislava Problémy bezpečnosti zistené u liekov po registračnom procese, ktorý je časovo náročný nielen pre výrobcov liekov, ale aj regulátorov liekovej politiky, podmieňujú kritiku doteraz existujúceho systému klinického hodnotenia liekov. V poslednej dobe to boli deregistrácie viacerých liekov (napríklad rofekoxib, cerivastatín, ximelogatran, lieky proti obezite, niektoré fluorochinolóny vyšších generácií). Pod drobnohľadom EMA (Európskej liekovej agentúry ) z hľadiska možnej kardiotoxicity je skupina NSA (nesteroidových antiflogistík, analgetík), glitazóny v súčasnosti prezentované pioglitazónom a ďalšie skupiny. Po niekoľkoročnom prípravnom období, počas ktorého sa analyzovali nedostatky v doterajšom systéme farmakovigilancie (nejasné a prekrývajúce sa povinnosti jednotlivých subjektov, nedostatok jasných štandardov pre priemysel a zodpovedné orgány, nedostatočná legislatívna podpora pre niektoré požiadavky, pružnosť prepojenia medzi posúdením bezpečnosti a regulačnými rozhodnutiami) a uskutočnili sa pripomienkové konania so zástupcami farmaceutického priemyslu, zdravotníckych pracovníkov a pacientov, boli vypracované nové pravidlá pre farmakovigilanciu, ktoré boli následne legislatívne zakomponované. Cieľom nášho prehľadu je informovať o aktuálnych zmenách legislatívy EÚ pre klinické hodnotenie liekov platnými od 21. júna 2012, ktoré by podľa odhadov mohli ročne zachrániť až 5910 životov. ENCePP (európska sieť centier farmakoepidemiológie a farmakovigilancie) predstavuje vedeckú kooperatívnu sieť zahŕňajúcu viac ako 170 akademických a nemocničných pracovísk, ktorá je 4 koordinovaná EMA-ou. Hlavnými prioritami ENCePPu je posilnenie postautorizačného monitoringu medicínskych produktov v Európe - podpora a vedenie nezávislých, multicentrických post autorizačných štúdií zameranými na skúmanie bezpečnosti a pomeru prínosov/rizík, príprava metodík hodnotenia rizika liekov (vrátanie zdokonalenia systému získavania, uchovávania a analýzy údajov), zabezpečenie kvality národných informačných registrov, prepojenia medzi posúdením bezpečnosti a regulačnými rozhodnutiami a podpora transparentnosti a adherencie metodologických štandardov s účelom zvýšenia úrovne postmarketingovej liekovej bezpečnosti. Náš Ústav farmakológie a klinickej farmakológie je od roku 2009 zapojený do programu ENCePP (European Network for Pharmacoepidemiology and Pharmacovigilance). Prednáška nadväzuje na naše tematicky blízke príspevky v tomto roku. ÚSKALIA HODNOTENIA FARMAKOTERAPIE V GRAVIDITE Tisoňová, J., Laššánová, M., Kristová, V.Kriška, M., Ústav farmakológie a klinickej farmakológie LFUK, Bratislava Liekové poškodenie sa premieta približne do 1-3% celkového počtu vrodených vývojových chýb. Napriek tomu predstavuje vážny medicísky problém, keďže percento žien vystavených medikácii počas gravidity má narastajúcu tendenciu. Až 70% žien užije v priebehu prvého trimestra aspoň jeden liek zo skupiny voľne predajných liekov (OTC), približne polovica gravidných dostane od ošetrujúceho lekára predpísaný minimálne 1 liek. V priebehu ostatných 30 rokov došlo k dramatickému 60%- nému nárastu liekovej preskripcie u gravidných žien, pričom došlo až k strojnásobeniu podielu žien užívajúcich 3 a viac liekov. Na pozadí uvedených faktov pôsobí zarážajúco, že až 95% liekov registrovaných v posledných 10 rokoch nemá relevantné dáta týkajúce sa prípadného užitia v gravidite. V priebehu preklinického testovania a klinických štúdií sú voľne predajné aj preskripčne viazané lieky pomerne podrobne testované na všeobecnú toxicitu, avšak z etických dôvodov boli donedávna gravidné ženy striktne vylúčené z klinických štúdií. Z toho dôvodu aj u látok bežne používaných a považovaných za pomerne bezpečné pre použitie počas gravidity chýbajú niektoré elementárne údaje, napríklad či liek prestupuje placentárnou bariérou (guaifenezín), naviac u u niektorých sa objavili pochybnosti o ich nízkej rizikovosti (metyldopa, kotrimoxazol). V posledných rokoch sa za prísne vymedzených podmienok umožnila účasť gravidných žien v biomedicínskom výskume (pri novom lieku podmienka absencie klinickej odpovede alebo alergia či kontraindikácia iných dostupných postupov, riziko pre plod nepresahuje minimálne možné a získa sa dôležitá infomácia o lieku, ktorú nie je možné získať inými spôsobmi, predpis pre gravidnú výlučne za terapeutickým účelom (!). Pre zvýšenie množstva dostupných údajov je snaha podporovať klinikov pre spoluprácu v rámci expozičných štúdií v gravidite (pregnancy exposure studies) aj v rámci aktivít ENCePP (európska sieť centier farmakoepidemiológie a farmakovigilancie v rámci akademických a nemocničných pracovísk). Zvláštna pozornosť sa venuje cielenému zberu dát od špecifických skupín žien liečených počas gravidity (na autoimúnne ochorenia, astmu a exponovaných vakcinácii). TDM VANKOMYCÍNU PODĽA AKTUÁLNYCH ODPORÚČANÍ A ČO NÁM UKAZUJE PRAX Horáková, M., Oddelenie klinickej farmakológie, UNB Ružinov, Bratislava Úvod: Severoamerické odporúčania dávkovania VAN (Guidelines, 2009) zahŕňajú vyššie dávkovanie a intenzívnejšie monitorovanie hladín vankomycínu na dosiahnutie optimálneho farmakodynamického cieľa AUC 0-24h/MIC 400 pri čo najnižšej toxicite, s cieľovou reziduálnou hladinou (c1)15-20 mg/l. Cieľ práce: Retrospektívne sledovanie reziduálnych sérových hladín vankomycínu pri vyššom dávkovaní vankomycínu (podľa severoamerických odporúčaní z roku 2009), zisťovanie potencionálnej nefrotoxicity pri liečbe s vankomycínom a sledovanie ďalších rizikových faktorov nefrotoxicity u našich pacientov. Dizajn štúdie: Retrospektívny zber údajov zo zdravotnej dokumentácie pacientov, ktorí boli liečení vankomycínom na pracovisku KAIM UNB Ružinov za obdobie od do Pacienti: Zber údajov sme realizovali v súbore 36 pacientov. Z nich bolo vybraných 21 pacientov (13 mužov a 8 žien), ktorí mali počas liečby ordinované vyššie dávky vankomycínu 2g/deň alebo 5 dosahovali požadované vyššie reziduálne sérové hladiny vankomycínu ( 15μg/ml) aj pri jeho nižšom dávkovaní. Výsledky: 6 pacienti (z 21 sledovaných) mali pri dávke vankomycínu 2g priemerné reziduálne sérové hladiny vankomycínu 15 μg/ml (od 7,3 do 14,3 μg/ml), 15 pacienti dosiahli vyššie priemerné reziduálne sérové hladiny vankomycínu 14 μg/ml (od 14,6 do 40,0) pri dávke vankomycínu 2g, alebo pri bežnej dávke 2g/deň. Len u dvoch pacientov sme zaznamenali nefrotoxicitu (v súlade s definíciou nefrotoxicity podľa citovaných odporúčaní), a to pri dosiahnutí maximálnej reziduálnej hladiny vankomycínu 23,8 μg/ml a 58,8 μg/ml. Záver: Nefrotoxicita vankomycínu je v prvom rade ovplyvnená samotným liečivom, najmä pri jeho vyššom dávkovaní (3-4g na deň), vyššej reziduálnej hladine ( 20 μg/l) a dĺžke liečby ( 14 dní). Ďalšími rizikovými faktormi nefrotoxicity sú: a) predchádzajúce obličkové alebo iné závažné ochorenie, ktoré spôsobuje kardiovaskulárnu alebo metabolickú nestabilitu s ischémiou a hypoxiou tkanív, b) vek (s narastajúcim vekom fyziologicky klesá GF), c) iné užívané lieky (napr. vazopresory, antibiotíká, diuretiká, nesteroidné antireumatiká, ACE inhibítory a ďalšie). Príčiny a rizikové faktory zaznamenanej nefrotoxicity u nami sledovaných pacientov sú v súlade s podobnými sledovaniami referovanými v dostupnej literatúre. Liečbu vankomycínom je potrebné primerane individualizovať, obzvlášť u pacienta kriticky chorého (na JIS). Intenzívnejší režim dávkovania vankomycínu je relatívne bezpečný, za predpokladu starostlivého monitorovania reziduálnych hladín liečiva, renálnych funkcií a včasnej identifikácií a riešení ostatných rizikových faktorov (nefro)toxicity. LIEKMI INDUKOVA
Related Search
We Need Your Support
Thank you for visiting our website and your interest in our free products and services. We are nonprofit website to share and download documents. To the running of this website, we need your help to support us.

Thanks to everyone for your continued support.

No, Thanks