Hypersenzitivita na β-laktámové antibiotiká v detskom veku a možnosti jej diagnostiky - PDF

Description
142 Prehľadové články Hypersenzitivita na βlaktámové antibiotiká v detskom veku a možnosti jej diagnostiky MUDr. Zuzana Abaffyová 1, MUDr. Zuzana Rennerová 2, doc. MUDr. Miloš Jeseňák, PhD. 3 1 anatórium

Please download to get full document.

View again

of 6
All materials on our website are shared by users. If you have any questions about copyright issues, please report us to resolve them. We are always happy to assist you.
Information
Category:

Industry

Publish on:

Views: 167 | Pages: 6

Extension: PDF | Download: 0

Share
Transcript
142 Prehľadové články Hypersenzitivita na βlaktámové antibiotiká v detskom veku a možnosti jej diagnostiky MUDr. Zuzana Abaffyová 1, MUDr. Zuzana Rennerová 2, doc. MUDr. Miloš Jeseňák, PhD. 3 1 anatórium pre deti s respiračnými ochoreniami, Bratislava 2 PneumoAlergo Centrum, Bratislava 3 Klinika detí a dorastu JLF UK a UNM, Centrum pre liečbu ťažkých a refraktérnych alergických ochorení v detskom veku, Martin Alergia na βlaktámové antibiotiká sa prejavuje rôznymi klinickými príznakmi, často závažnými. Podobne ako v dospelom veku sa aj u detí často nadhodnocuje a nesprávne interpretuje. Diagnostika je náročná. Liekové alergické reakcie by mali byť systematicky čo najsprávnejšie diagnostikované na základe odporúčaní s cieľom zabrániť falošným výsledkom a následnému iracionálnemu predpisovaniu nevhodnej antibiotickej liečby. V článku sa uvádzajú súčasné diagnostické možnosti alergie na βlaktámové antibiotiká. Kľúčové slová: lieková alergia, diagnostika alergie na antibiotiká in vivo a in vitro, βlaktámové antibiotiká. Hypersensitivity to βlactam antibiotics in children and its diagnostic possibilities Drug induced hypersensitivity reactions to βlactams are presented by different clinical symptoms and may be harmful. Evaluation of allergic reactions to drugs is difficult. Allergy reactions should be systematically evaluated and managed according to guidelines to avoid giving false labels to affected children and irrational antibiotic usage. This article summarizes currently available in vitro and in vivo tests in the diagnosis of drug allergy to βlactams antibiotics. Key words: drug allergy, diagnostic test of antibiotics in vivo and in vitro, βlactams. Pediatr. prax, 2013, 14(4): Úvod Antibiotiká patria medzi najčastejšie predpisované lieky v detskom veku. V klinickej praxi sa alergia na antibiotiká často nadhodnocuje a v lekárskej dokumentácii sa uvádza bez následnej diagnostiky, ako aj podrobnejšieho opisu stavu, ktorý sa ohodnotil ako alergia. Len u % pacientov s uvádzanou alergiou na penicilín sa v skutočnosti alergická reakcia aj diagnostikovala. Podľa veľkých dotazníkových štúdií zameraných na otázky výskytu alergie na antibiotiká u detí, ktoré vypĺňali rodičia, sa ich prevalencia udáva medzi 2,8 % 7,5 %. Z nich po doplnení podrobnej anamnézy len 4,2 % detí malo anamnézu sugestívnu pre alergický mechanizmus danej reakcie. Najčastejšie udávanými antibiotikami spôsobujúcimi liekové reakcie boli aminopenicilíny a iné βlaktámové antibiotiká, nasledované trimetoprim sulfamethoxazolom a makrolidmi (17, 18, 20). Diagnostika je veľmi náročná, nakoľko liekovú alergiu spôsobujú rôzne mechanizmy, ktoré sa navyše môžu kombinovať. Aj preto je klinický obraz veľmi pestrý. K náročnosti diagnostiky vo veľkej miere prispieva aj nedostatok podrobných informácií o prebehnutej reakcii od pacienta, či chýbanie presných záznamov v dokumentácii. Problémom býva často aj nesprávna indikácia antibiotickej liečby pri vírusovom ochorení s prejavmi parainfekčného exantému, ktorý sa mylne interpretuje ako lieková alergia. Následne má pacient navždy v lekárskej dokumentácii nesprávny záznam o alergii na dané antibiotikum. Ďalším veľkým problémom je chýbanie laboratórnych diagnostických možností, a to najmä pre mechanizmy nezávislé od IgE protilátok. Ďalej je to časová náročnosť testov ako aj nedostatok financií, ale aj záujmu a vôle pre vytvorenie centier zaoberajúcich sa diagnostikou liekovej alergie. Takéto centrá by bolo vhodné zriadiť v nemocniciach Obrázok 1. Štruktúra penicilínov a cefalosporínov (15) O R1 bočný reťazec β laktámový kruh Tiazolidínový alebo dihydro azínový kruh O N N v blízkosti oddelení anestéziológie a resuscitácie s dobrým vybavením a školeným personálom v oblasti akútnej medicíny a zároveň alergiológie. Všeobecné odporúčania pre diagnostiku liekovej alergie vytvorila Európska sieť pre liekovú alergiu (European Network for Drug Allergy, ENDA), ktorá pracuje pri Európskej akadémii pre alergiológiu a klinickú imunológiu (European Academy of Allergology and Clinical Immunology, EAACI). COOH COOH CH3 CH3 R2 bočný reťazec Penicilíny Cefalosporíny Pediatria pre prax 2013; 14(4) Prehľadové články 143 Podľa ENDY by sa mala diagnóza na βlaktámové antibiotiká vysloviť až na základe syntézy anamnézy, kožných testov, in vitro laboratórnych testov a liekových provokačných testov (5). βlaktámové antibiotiká βlaktámové antibiotiká patria zo všetkých používaných antibiotík medzi najčastejších vyvolávateľov alergických liekových reakcií. Je to jednak z dôvodu ich častého používania, a tiež vďaka ich štruktúre. Do skupiny βlaktámových antibiotík patria penicilíny, cefalosporíny, karbapenémy a monobaktámy. Reakcia môže vzniknúť už pri prvom podaní lieku z dôvodu senzibilizácie cez matku, ktorá užívala antibiotiká počas tehotenstva respektíve v čase dojčenia alebo prostredníctvom kontaminovaných potravín. Ich základnou štruktúrou je βlaktámový kruh (kyselina 6aminopenicilínová). Práve tento je jedným z najvýznamnejších antigénnych determinantov a vytvára základ pre skríženú reaktivitu v rámci celej skupiny. βlaktámový kruh sa rýchlo a ireverzibilne viaže na bielkoviny bez predchádzajúceho metabolického procesu, tzv. priama haptenizácia. Druhá kruhová štruktúra obsahuje síru (penicilíny obsahujú tiazilidínový kruh, cefalosporíny dihydrotiazínový kruh). Líšia sa v bočnom reťazci R1. Cefalosporíny obsahujú ešte aj bočný reťazec R2 napojený na dihydrotiazínový kruh. Štruktúra penicilínov a cefalosporínov je zobrazená na obrázku 1. Bočný reťazec môže byť dôvodom skríženej reaktivity aj medzi chemicky vzdialenými liekmi skupiny ako napr. amoxycilín/cefadroxyl alebo ceftazidím/aztreonám. Aj súčasná senzibilizácia na ampicilín a amoxycilín sa viaže na štruktúru bočného reťazca. Naopak penicilíny, ktoré nemajú takýto bočný reťazec nereagujú skrížene (PENG, PENV). Ak je pacient alergický na amoxycilín, ampicilín, cefalosporíny a iné βlaktámové antibiotiká, vo väčšine prípadov sa primárna špecifickosť protilátky zameriava proti benzylpenicilínovému determinantu, ktorý zodpovedá sa skríženú reaktivitu. Ak je alergická reakcia len na cefalosporín, ampicilín, resp. amoxycilín bez reaktivity na penicilín, nie je prítomná senzibilizácia na βlaktámový kruh. krížená reaktivita medzi penicilínmi a cefalosporínmi je vyššia pri cefalosporínoch 1. generácie ako pri cefalosporínoch 2. a 3. generácie (2, 3, 4, 15). Klinické prejavy Väčšina reakcií na antibiotiká má u detí mierny charakter. Najčastejšie vyskytujúcim sa klinickým prejavom je kožná reakcia v podobe makulopapulového exantému respektíve urtikárie. Napríklad pri βlaktámových antibiotikách sa urtikária, angioedém resp. anafylaxia vyskytujú v menej ako 20 %, pričom oneskorené reakcie (väčšinou kožné) sa vyskytujú vo viac ako v 80 %. kutočná alergia diagnostikovaná skin kožnými testami resp. provokačnými testami u neskorých reakcií je menej ako 5 %. Liekové reakcie podľa časového intervalu, ktorý uplynie medzi posledným podaním lieku a vznikom klinických symptómov rozdeľujeme na skoré a neskoré. Toto rozdelenie má svoj význam v diagnostike, nakoľko od neho sa následne odvíja vhodnosť využitia rôznych diagnostických metód. korá reakcia je reakcia, ktorá prebehne do hodiny po podaní daného liečiva. Medzi skoré reakcie patrí urtikária a angioedém, konjunktivitída, rinitída, bronchiálna obštrukcia (astma), v najťažšom prípade anafylaxia. Tieto reakcie sprostredkujú špecifické protilátky triedy IgE. Oneskorené liekové reakcie sa vyskytujú v čase viac ako hodinu po podaní lieku. Medzi reakcie z tejto kategórie radíme akútnu generalizovanú exantematóznu pustulózu (AGEP), kontaktnú dermatitídu, erytema multiforme, exantematózne liekové erupcie, fixované liekové erupcie, fotoalergické reakcie, purpuru (leukocytoklastická vaskulitída), tevensjohnsonov syndróm (J), toxickú epidermálnu nekrolýzu (TEN) a liekové reakcie s eozinofíliou a systémovou reakciou (DRE), systémovú hypersenzitívnu vaskulitídu, sérovú chorobu, alergickú pneumonitídu, hepatitídu, hematologické hypersenzitívne reakcie. Mechanizmus zúčastňujúci sa na ich vzniku má heterogénny charakter (19). Diagnostika Ako vo všetkých klinických odboroch medicíny, aj pri diagnostike liekových alergických reakcií je veľmi dôležitá podrobná anamnéza vzniku, priebehu a dĺžky trvania klinických symptómov. ENDA vypracovala návrh špeciálneho anamnestického dotazníka (10). Ďalej máme k dispozícii laboratórne, kožné a expozičné testy (5). Laboratórne testy pri skorých liekových reakciách zahŕňajú vyšetrenie špecifických IgE protilátok rôznymi ELIA a RIA metodikami. tanovovať špecifické IgE je možné len v prípade niektorých liekov, kde je haptén alebo molekula lieku viazaná na nosič sérový albumín alebo polyllysín. Medzi takého lieky patria aj βlaktámové antibiotiká. Dôležitá je aj skutočnosť, že citlivosť testu klesá s časom. Optimálne je vyšetrenie do jedného roku po prebehnutej reakcii. Test by sa nemal robiť skôr ako 6 týždňov od začiatku reakcie vzhľadom na charakteristiku a dynamiku tvorby špecifických protilátok (13). Zaujímavým faktom je, že in vitro sa zisťuje často pozitivita sér na penicilín, ktoré sú súčasne pozitívne aj na cefalosporín. V prípade pozitívneho testu na cefalosporín je ich však málo pozitívnych aj na penicilín (3). Treba však konštatovať, že väčšina reakcií po βlaktámoch nie je sprostredkovaná IgE protilátkami. Ďalším laboratórnym testom, ktorý je možné použiť pri diagnostike skorej reakcie je test degranulácie bazofilov (CAT ELIA). Týmto testom vyšetrujeme množstvo leukotriénov uvoľnených z bazofilov po ich inkubácii in vitro s daným liekovým alergénom. Test však nie je dostatočne senzitívny pre diagnostiku IgE sprostredkovaných liekových reakcií. Napríklad pre βlaktámové antibiotiká je senzitivita len okolo 17 % (12). Test aktivácie bazofilov (BAT) umožňuje monitorovať aktivačné markery na povrchu degranulovaných bazofilov. V súčasnosti sa najčastejšie používajú antigény CD63 a CD203c. Pomocou prietokovej cytometrie sa hodnotí percento aktivovaných bazofilov. Tento test je určený na diagnostiku alergie 1. typu a môže významne prispieť hlavne k diagnostike anafylaktickej reakcie na βlaktámové antibiotiká. BAT má zmysel vykonávať do 12 mesiacov po prebehnutej reakcii. Jeho senzitivita na βlaktámové antibiotiká je vyššia ako vyšetrenie špecifických IgE (11, 24, 26). Vyšetrenie tryptázy je v súčasnosti dostupné v mnohých laboratóriách. Na tento test sa ale málokedy, hlavne pri akútnej reakcii anafylaxii myslí, pričom môže byť nápomocný v diferenciálne diagnostických úvahách pri systémových alergických reakciách. Maximálna koncentrácia tryptázy v krvi je 30 minút po reakcii, pričom u niektorých pacientov pretrvávajú jej zvýšené hodnoty ešte 6 hodín po reakcii. Najväčšiu výpovednú hodnotu má odsledovanie dynamiky. Na laboratórnu diagnostiku neskorej reakcie sprostredkovanej Tlymfocytmi je možné použiť test transformácie lymfocytov (LTT). LTT analyzuje proliferáciu aktivovaných špecifických Tlymfocytov v prítomnosti daného lieku. Proliferácia sa kvantifikuje meraním syntézy DNA pomocou inkorporovaných rádioaktívnych nukleozidov. Ide o technicky a časovo náročné vyšetrenie, preto nie je dostupné vo všetkých laboratóriách zaoberajúcich sa problematikou alergiológie a rutinne sa nepoužíva. Tento test je hlavne vhodný na diagnostiku kožných reakcií ako sú makulopapulové erupcie, urtikária, fixované liekové erupcie. enzitivita LTT sa pohybuje od 60 % do 70 % a jeho špecificita je 85 % 93 % (12) ; 14(4) Pediatria pre prax 144 Prehľadové články Tabuľka 1. Haptény a najvyššie odporúčané koncentrácie pre prick testy a intradermálne testy Haptén PPL 5 x 10 5 mmol/l MDM 2 x 10 2 mmol/l Amoxicilín 20 mg/ml Benzylpenicilín IU/ml Cefalosporíny 2 mg/ml Amoxicilínclavulánová 20 mg/ml Ampicilín 20 mg/ml Blanca M, et al. Allergy, 2009 RodriquezBada JK, et al. Allergy, 2009 Nevýhodou in vitro testov je ich menšia senzitivita ako pri in vivo testoch (aj keď isté percento pacientov s negatívnym kožným prick testom má pozitívne in vitro testy okolo 10 %), výsledok nie je hneď k dispozícii a kompletne prepracované testy sú k dispozícii len pre niektoré druhy liekov. Viaceré štúdie dokázali výrazný pokles citlivosti in vitro testov s odstupom času od vzniknutej reakcie. EAACI odporúča ich realizáciu do jedného roku po liekovej reakcii. Medzi kožné testy používané v diagnostike liekovej alergie zaraďujeme kožné prick testy (PT) a intradermálne testy. Kožné testy sú u pacientov s nežiaducimi reakciami na βlaktámové antibiotiká nenahraditeľné, podmienkou ich realizácie je však dostupnosť diagnostík, resp. dostupnosť roztokovej formy lieku. Kožné prick testy podobne ako klasické kožné testy na inhalačné alergény pozostávajú z vpichu ( pricku ) cez roztok daného lieku na koži predlaktia, keď sa alergén dostane do oblasti epidermodermálnej junkčnej zóny. Po minútach sa odčíta urtikariálny pupenec so sprievodným erytémom. Ako pozitivita sa hodnotí veľkosť pupenca v najväčšom priemere 3 mm (samotný erytém bez pupenca neznamená pozitivitu). Na rozdiel od kožných testov s inhalačnými alergénmi, pri liekových antigénoch sa používa riedenie lieku v koncetrácii najskôr 1 : 100, pri negatívnej reakcii sa pokračuje po 20 minútach riedením 1 : 10, pri negativite aj tohto riedenia sa pokračuje v aplikácii neriedeného lieku 1 : 1. Najvyššie odporúčané dávky používaných hapténov pre kožné testy uvádzame v tabuľke 1. Vyšetrenie by sa malo vykonať najskôr 4 6 týždňov po reakcii. Výhodou PT je jeho jednoduchosť, nevýhodou však nízka senzitivita. V prípade liekov je totiž menej senzitívny ako test intradermálny (6, 8). Ďalšou možnosťou in vivo testov je použitie intradermálnych testov (IDT). Tieto testy sa vykonávajú v prípade skorej reakcie po predchádzajúcich negatívnych kožných prick testoch, Obrázok 2. Veľký a malý determinant (15) R1 CONH R1 CONH CO NH Nosná bielkovina O NH v prípade neskorej reakcie je ich možné vykonať aj bez uskutočnenia kožného prick testu. Test sa robí najskôr 4 6 týždňov po reakcii. Na volárnu stranu predlaktia (resp. hornú časť chrbta) sa intradermálne aplikuje 0,02 ml alergénu lieku do veľkosti vytvorenia papulky o veľkosti 3 mm. Najskôr sa liek aplikuje v riedení 1 : 100, pri negativite tohto riedenia sa aplikuje riedenie 1 : 10, pri jeho negatívnom výsledku sa následne použije neriedený liek. Test sa odčítava za min ( pri diagnostike skorej reakcie), a následne po 24, 48 a 72 hodinách ( v prípade diagnostiky neskorej reakcie). Pri skorej reakcii sa ako pozitívny výsledok hodnotí urtikariálny pupenec 3 mm, v prípade oneskorenej reakcie indurácia s priemerom 5 mm. Výhodou testu je jeho väčšia senzitivita (v porovnaní s kožným prickom), je však zaťažený nižšou špecifickosťou nevýhodou je vyššie riziko iritatívnej, falošne pozitívnej reakcie. Taktiež bolestivosť u malých detí limituje jeho použitie. Podmienkou realizácie a správnej interpretácie oboch typov kožných testov je súčasná aplikácia negatívnej (riedidlo, resp. fyziologický roztok) a pozitívnej kontroly (roztok histamínu). Hoci všeobecne možno túto formu in vivo testov hodnotiť za bezpečnú, pri kožných testoch sa opísali aj prípady anafylaxie počas testovania (7, 8, 9). Tiež si treba uvedomiť, že pozitívny kožný test neznamená automaticky dôkaz IgEsprostredkovanej reakcie, rovnako môže ísť o histamínovú reakciu bez účasti špecifických IgE protilátok. Mnohé farmaká, βlaktámy nevynímajúc, môžu u vnímavého jedinca účinkovať ako priame spúšťače degranulácie mastocytov (histamínoliberátory). N COOH CO NH Nosná bielkovina Veľký determinant Peniciloyl cefelosporoyl Malý determinant Peniciloyl cefelosporoyl Zásady realizácie kožných testov Pacient musí byť zdravý a bez infektu, kontraindikáciou je používanie βblokátorov. Odporúča sa vynechanie niektorých liekov ako antihistaminík, imipramínu, fenotiazínov a topických kožných kortikosteroidov. Nie je nutné vynechanie nízkych dávok perorálnych kortikosteroidov, pri vyšších dávkach je vhodné ich vynechanie v závislosti od ich dávky. Dôležitou zásadou je realizácia kožných testov v nemocnici na pracovisku s možnosťou resuscitácie v prípade systémovej reakcie. V literatúre sa uvádza výskyt anafylaxie u 1,3 % testovaných pacientov vo všeobecnosti a u 8,8 % testovaných pacientov, ktorí mali pozitívny kožný prick test (5). Testovací materiál pre kožné testy V mnohých európskych štátoch sú komerčne dostupné štandardizované kožné testy pre penicilíny s peniciloylpolylyzínom (PPL) a zmesou menších epitopov (Minor Determinant Mixture, MDM). Pre diagnostiku alergie na ampicilín sa používajú sety s obsahom ampiciloylpolyllyzínu (AMPPLL), pri diagnostike alergie na amoxycilín s obsahom amoxyciloylpolyllyzínu (AXOPLL). Pre diagnostiku alergie na βlaktámové antibiotiká má význam používať komerčne dostupné sety. Pri kožných testoch na ostatné βlaktámové antibiotiká sa používajú originálne prípravky v rôznych riedeniach. V prípade penicilínov, cefalosporínov, karbapenémov a monobaktámov predstavuje βlaktámový kruh najvýznamnejší antigénny determinant a je základom ich skríženej reaktivity. Proces senzibilizácie u 95 % penicilíno Pediatria pre prax 2013; 14(4) Prehľadové články 145 vých molekúl vzniká spontánnym otvorením βlaktámového kruhu s následnou kovalentnou väzbou bielkovín cez acetyláciu aminokyseliny lyzínu. Ide o tzv. hlavný antigénny determinant (Major antigenic determinant) peniciloylpolylyzín, ktorý komerčné sety obsahujú v rôznych riedeniach. Päť percent penicilínových molekúl sa však viaže prostredníctvom karboxylovej skupiny tiazolidínového alebo dihydrotiazínového kruhu za vzniku penicilenátu (loátu) a jeho metabolitov. Toto predstavuje zmes tzv. malých antigénnych determinantov epitopov (Minor determinant mixture, MDM), (obrázok 2). Práve tieto epitopy zodpovedajú za väčšiu časť systémových alergických reakcií. MDM sú taktiež v setoch samostatne obsiahnuté, čím je diagnostika presnejšia ako pri použití celej molekuly. U pacientov s anamnézou bezprostrednej reakcie na niektoré z βlaktámových antibiotík by sa mali na diagnostiku použiť PPL, MDM, benzylpenicilín, amoxicilín a ampicilín. Predtým než sa u pacientov s alergiou na penicilíny začnú podávať cefalosporíny, odporúča sa vykonať aj kožné testy s cefalosporínmi (22, 28). Niektoré štúdie uvádzajú aj užitočnosť vykonania kožných testov s natívnymi karbapenémovými antibiotikami pri hľadaní bezpečných alternatív u pacientov alergických na penicilín. Pozitívny kožný test svedčí o reaktivite organizmu na daný liek nezávisle od mechanizmu môže ísť o reaktivitu imunologickú (sprostredkovanú šige protilátkami), aj
Related Search
We Need Your Support
Thank you for visiting our website and your interest in our free products and services. We are nonprofit website to share and download documents. To the running of this website, we need your help to support us.

Thanks to everyone for your continued support.

No, Thanks